首页-会员服务平台-战略合作伙伴-网上展厅-龙8国际|授权网站招商-资讯中心数据中心政策监管研究开发健康养生龙8国际|授权网站企业龙8国际企业网娱乐影院名站导航网站地图注册
那些治疗自身免疫性疾病的BTK抑制剂
曾经有小伙伴问到用于自身免疫性疾病的BTK抑制剂有哪些,今借着赞布替尼前进的大风理一理,希望对有这方面需求的朋友有所帮助。
  • 作者:S1P5    文章来源:药渡网    点击数:    更新时间:1/18/2019
字体:【 】【收藏本站】【打印】【关闭】      我来说两句
   2019年1月15日,百济神州的BTK抑制剂Zanubrutinib(赞布替尼)获FDA授予的突破性疗法认定,用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者,成为首获美突破性疗法认定的中国本土抗癌药。此外,该药用于治疗R/R MCL和R/R CLL/SLL在中国的NDA均已被纳入优先审评,治疗WM患者也已获FDA授予的快速通道资格,对复发或难治型弥漫大B细胞淋巴瘤(非生发中心B细胞亚型)和复发或难治型惰性淋巴瘤(滤泡性淋巴瘤和边缘带淋巴瘤)等的研究也在进行中,但尚未开展针对自身免疫性疾病的研究。自从首款BTK抑制剂依鲁替尼面市以来,淋巴瘤领域中的BTK抑制剂越来越多,目前已有至少15种小分子抑制剂进入临床阶段,Zanubrutinib发展最快,有望成为继依鲁替尼Acalabrutinib之后第三个上市的BTK抑制剂。


Bruton酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase,BTK)属于非受体酪氨酸激酶Tec家族,是B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通路中的关键激酶。BTK大量表达,使BCR通路的异常激活,会影响B细胞的增殖、分化和凋亡,从而引发各种恶性淋巴瘤,主要为非霍奇金淋巴瘤中的B细胞淋巴瘤。此外,BTK大量表达使BCR信号通路异常激活后,可使B细胞功能失调、免疫耐受状态改变,并转化为自身反应性B细胞,分泌大量自身抗体诱发自身免疫性疾病。

 

基于以上机理,近几年BTK抑制剂应用于自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎)的研究也越来越多。虽然目前仅依鲁替尼以自身免疫性疾病(慢性移植物抗宿主病(cGVHD))于2017年获FDA批准上市,但目前已有十几种小分子抑制剂进入临床阶段。BTK已成为自身免疫性疾病领域除TNF(肿瘤坏死因子)和CD20(B淋巴细胞抗原CD20)之外临床药物最多的靶点,有望成为未来治疗自身免疫性疾病的新靶点。

 

用于自身免疫性疾病临床进展中的BTK抑制剂见下表所示,从中可以看出,类风湿性关节炎(RA)作为自身免疫性疾病的一大类,也是BTK抑制剂攻克最多的一类疾病,其次为系统性红斑狼疮,也可见到银屑病、荨麻疹。BTK抑制剂对自身免疫性疾病的研究大部分尚处于临床一、二期,而实际上无论是针对淋巴瘤还是自身免疫性疾病等领域,目前最高处于临床三期的BTK抑制剂均为断档状态。其中标绿的为两个中国1类新药,诺诚健华龙8国际|授权网站科技的ICP-022和艾森生物的AC-0058TAAC-0058TA已于2018年11月完成系统性红斑狼疮的在美试验的首例患者入组治疗。而ICP-022对系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎处于临床一期阶段,对淋巴瘤的研究最高进入临床二期阶段。在中国1类BTK抑制剂中,这两款也是继Zanubrutinib之后研发最快的了。



失败的例子往往可以给大家启发,目前BTK抑制剂用于自身免疫性疾病,明确显示终止的为Poseltinib(上表中未列出)。其主要用于治疗RA,曾在美国、澳大利亚、阿根廷、墨西哥、日本、南非和欧盟等地开展随机、平行分配的临床二期研究,研究主要终点为ACR20以及药物相关和严重的AEs,共招募患者283人,但后因未能显示疗效,而被终止。该药最初由韩美研发,后2015年礼来公司以6.9亿美元,包括5000万美元前期款,获得研发权益。说实话,礼来虽然在自身免疫性疾病领域有当家品种JAK1/2抑制剂Baricitinib (巴瑞克替尼)用于治疗RA,但真不是BTK的玩家,这一领域的强者非艾伯维莫属。上表中的Pharmacyclics其实已于2015年被艾伯维收购,当时与Pharmacyclics合作研发首个BTK抑制剂依鲁替尼的强生,还有诺华都想收购Pharmacyclics,但艾伯维以210亿美元赢得了竞购战(现排名全球制药并购榜单第22位),还迅速发展了ABBV-105,已进入二期临床,其与JAK1抑制剂Upadacitinib的联用也已进入临床二期,此外还有PCI-45292处于临床一期。BMS-986142虽然用于Sjögren's Syndrome(干燥综合征)的二期临床已终止,但用于类风湿性关节炎已完成一项临床二期研究,属于此研发行列中发展算快的了。当然RA二期临床已有完成的还有新基的Spebrutinib和基因泰克的Fenebrutinib,感兴趣的可以扒一下临床结果,结构见下图所示。



参考和来源

1.Pharmacodia,数据日期2019/1/16;

2.百济神州宣布美国食品药品监督管理局(FDA)授予Zanubrutinib突破性疗法认定用于治疗套细胞淋巴瘤患者;

3.The research progress of Bruton tyrosine kinase's effect on autoimmune;

4.艾伯维斥资210亿美元收购抗癌生物技术公司Pharmacyclics;

5.全球自身免疫性疾病新药研发概况;

6.BTK抑制剂综述

 

本文转载出处为药渡头条转载,观点仅代表作者本人,不代表安徽龙8国际龙8国际|授权网站立场,欢迎交流补充。如需转载,请务必注明文章作者和来源。

    推荐文章

Copyright © 1996-2007 HYEY Corporation, All Rights Reserved
龙8国际龙8国际|授权网站网 版权所有